Il frustrante senso di colpa per la morte dello zio e lo stato di indigenza in cui versa l'economia familiare spingono Peter a cercarsi un lavoro pur continuando gli studi. Decide quindi di improvvisarsi fotografo e di scattare istantanee di se stesso nei panni dell'Uomo Ragno da rivendere a editori interessati. Il quotidiano su cui ricade la scelta è il popolare Daily Bugle, promotore di feroci campagne denigratorie nei confronti dell'arrampicamuri per bocca del suo inossidabile editore, J. Jonah Jameson, e quindi assetato di immagini esclusive di Spidey da sbattere in prima pagina a mo' di foto segnaletiche. Fin dalla sua prima apparizione, Jameson è il più tenace oppositore dei vigilantes in costume, e in particolare dell'Uomo Ragno, da lui odiato per il suo ergersi al di sopra della legge, ma anche ammirato (e invidiato) per il suo coraggio, la sua forza di volontà e il suo disinteressato eroismo. Burbero e irascibile fino all'eccesso, Jameson instaura con Peter un rapporto di odio-amore, che darà origine a frequenti alterchi e divertentissime gag. Risolto parzialmente il problema economico, Peter guarda con maggiore serenità ad eventuali spese mediche per zia May, vecchietta simpatica e premurosa, afflitta purtroppo da una salute cagionevole, concentrandosi maggiormente sulla sua attività di Uomo Ragno e sulla sua tribolata vita privata. Infatti, il nostro signor Parker, è assillato da non poche difficoltà: oltre ad avere una zia malata da curare e un editore fanatico con cui fare i conti, Spidey ha anche un'identità segreta da proteggere e i supercriminali da affrontare, per non parlare dei rapporti non certo idilliaci coi suoi compagni di scuola e le sofferte relazioni con le ragazze. I primi scontri con i suoi antagonisti riservano al tessiragnatele in erba gioie e dolori. Peter paga lo scotto del noviziato alternando strepitosi successi a cocenti sconfitte. In ordine, ricordiamo le storiche battaglie contro il Camaleonte, l'Avvoltoio, il Dottor Octopus, l'Uomo Sabbia, Lizard, Electro, i Duri, Mysterio, Kraven il cacciatore e Molten. Perfino Jameson, geloso denigratore delle imprese dell'Uomo Ragno, si ritaglia un suo spazio tra i nemici di Spidey, finanziando audaci progetti per l'eliminazione del nostro eroe, tra cui gli automi del professor Spencer Smythe e la creazione dello Scorpione. Una menzione a parte merita Goblin, il folletto verde, alias Norman Osborn, ricco industriale e avido affarista, indiscusso numero uno tra i nemici di Spidey e unico a scoprirne l'identità segreta. I suoi frequenti tentativi di prendere il comando dei racket cittadini e il suo violento desiderio di annientare l'Uomo Ragno fanno di lui una delle più perverse e affascinanti creature dell'universo Marvel.

Frequentando il Daily Bugle per vendere le sue fotografie, Peter conosce Betty Brant, la segretaria personale di Jonah Jameson. Carina e intelligente, Betty fa subito colpo sul timido Peter Parker che ne apprezza l'intraprendenza e la semplicità. Tra i due sboccia un amore bello e tormentato. Bello perché è il primo per entrambi; tormentato a causa delle continue sparizioni di Peter, dovute alla sua attività di Uomo Ragno. A complicare le cose ci si mette la bionda Liz Allen, provocante compagna di scuola di Peter e fidanzata di Flash Thompson, campione di football della Midtown High School nonché smargiasso fino all'eccesso. Liz, dopo aver inizialmente osteggiato Peter, si trasforma pian piano in una sua ammiratrice, fino a schierarsi decisamente dalla sua parte, scatenando ovviamente le ire dell'impetuoso Flash. Ben presto, la solidarietà verso il compagno deriso sfocia in una travolgente cotta. Pur di strappare il suo "Petey" alla concorrenza di Betty, arriva a cambiare pettinatura e persino a fargli una corte spietata, invitandolo a numerose feste e chiedendogli ripetizioni di scienze. Il suo comportamento, a tratti sfacciato, infiamma la gelosia di Betty da una parte, e di Flash dall'altra, dando origine a irresistibili gag e liti furibonde. Il suo triste commiato, alla consegna dei diplomi, giunge come un fulmine a ciel sereno. La bionda adrenalinica sveste i panni della svampita per far posto a una ragazza seria e responsabile. Senza una spiegazione plausibile esce dalla scena ragnesca per diversi anni. Nel frattempo, Peter esaurisce il suo rapporto con Betty. Nel momento di maggior crisi della coppia, la spigliata segretaria conosce Ned Leeds, giovane reporter del Bugle, finendo per cedere alle sue lusinghe. L'amore finisce ma il confronto personale con Flash continua. Il "pavido Parker", cervellone per eccellenza, deve quotidianamente misurarsi con lo "sbruffone muscoloso" Thompson, dotato di notevole talento sportivo, ma in apparenza refrattario a ogni forma di ginnastica intellettuale. Una netta contrapposizione di caratteri che porta a vivaci battibecchi e inevitabili baruffe. Il tutto inserito in un clima gioviale e di grande ottimismo che si respira nell'America degli anni '60. Il difficile rapporto tra i due è marcato altresì da geniali intuizioni narrative: Flash, per ironia della sorte, è il fan più acceso dell'Uomo Ragno. La sua passione per l'arrampicamuri lo spinge a fondare un Uomo Ragno Fan Club e perfino a indossarne il costume per tentare di riabilitarne il nome. Il salto dal liceo all'università segna tuttavia un primo passo verso la distensione tra i due antagonisti.